В момент нападения японцев на Пирл-Харбор «Энтерпрайз» находился в 200 милях от ВМБ и не смог принять активного участия в битве 7 декабря 1941 года: 2 самолета разведчика и 18 торпедоносцев успели перелететь с авианосца на сухопутный аэродром ВМБ и приняли кое-какое участие в отражении атак, но эффективно действовать не смогли. В этот день «Энтерпрайз» потерял в общей сложности 5 разведчиков-бомбардировщиков и 5 истребителей, а сбит был его самолетами всего лишь один японский самолет «Зеро».

Первых своих побед «Энтерпрайз» добился, когда, ведя активную оборону в составе соединения из 4 авианосцев, участвовал в сражениях у атоллов Кваджеллейн, Вотье, Малоэлап: самолеты «Энтерпрайза» уничтожили транспорт водоизмещением 6500 тонн и охотник за подводными лодками, а также повредили несколько других некрупных кораблей. В общей сложности авиация «Энтерпрайза» уничтожила несколько десятков японских самолетов, как в воздухе, так и на аэродромах. Сам «Энтерпрайз» потерял здесь лишь 5 своих самолетов.

В апреле 1942 года «Энтерпрайз» совместно с «Хорнетом» участвовал в первом налете на Токио. Ущерб, причиненный бомбардировкой был невелик, но он поднял дух союзников и заставил японцев вернуть столь нужные повсюду истребители в метрополию. В моральном отношении этот налет на Токио сыграл такую же роль, как налет нашей дальней авиации Балтийского флота в 1942 году на Берлин.

В июне 1942 года «Энтерпрайз» вместе с «Хорнетом» и «Иорктауном» участвовал в боях у о. Мидуэй. В соединение американцев входило 7 тяжелых крейсеров, 1 крейсер ПВО и 17 эсминцев. С японской стороны в сражении участвовало 4 авианосца, 2 линкора, 10 тяжелых крейсеров, 3 легких крейсера, 21 эсминец, несколько мелких кораблей и 16 транспортов.